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AAV 基因疗法改善唐氏综合征小鼠模型的认知缺陷

2022-01-25 19:08

AAV 基因疗法改善唐氏综合征小鼠模型的认知缺陷

唐氏综合征(Down syndrome,DS),又称 21 三体综合征,是由 21 号染色体异常引起的出生缺陷类疾病。DS 是人群中发病率较高的一类遗传疾病,约为 1/800。智力障碍、特殊面容、生长发育迟缓等是 DS 主要的临床表征,此外,可能还会导致造血功能紊乱等健康问题。目前,针对 DS 尚无有效药物治疗,能有效避免此类疾病发生的方法即为孕妈妈生产前终止妊娠。
中枢神经系统氯离子浓度([Cl-]i)的动态平衡对于神经元的发育和成熟至关重要。而胞内 [Cl-]i稳态异常可导致包括 DS、亨廷顿症、自闭症、Rett 综合征、脆性 X 综合征等一系列的神经系统疾病。在神经元内,K-Cl 协同转运蛋白(potassium-chloride cotransporter-2,KCC2)调控 Cl-由胞内向胞外的转运过程,起到降低神经元胞内 [Cl-]i的作用,Na-K-2Cl−协同转运蛋白(sodium-potassium-chloride cotransporter-1,NKCC1)则促进 Cl-从胞外进入胞内,起到增高 [Cl-]i的作用。
布美他尼(Bumеtanide)是一种强效利尿剂,通过抑制 NKCC1 来达到利尿的作用,目前,已有报道研究发现在啮齿类动物疾病模型中,布美他尼可以有效改善相关神经系统疾病的病理特征和表型。然而,其具体的作用机制与 GABA 能信号传递以及脑部损伤的改善之间的直接联系目前尚不明朗。
作为开发 DS 基因疗法的一步,作者首先在体外验证 NKCC1 分子靶点的有效性。借助慢病毒载体介导的 RNAi 技术在原代神经元中降低 NKCC1 的表达,发现在 Ts65Dn 神经元中,NKCC1 基因敲低可以显著降低 [Cl-]i。随后,在原代神经元和脑片中,借助膜片钳和 MEA 记录发现 NKCC1 敲低可改善培养的 Ts65Dn 神经元中 GABA 能信号的改变,恢复 Ts65Dn 神经元相关的网络动力学。然后,在 Ts65Dn 小鼠海马中注射 AAV 病毒载体介导的 RNAi 技术降低 NKCC1 的表达,发现小鼠认知缺陷得到了改善。该研究成果揭示了 NKCC1 表达与 DS 小鼠行为异常之间的机制联系,为唐氏综合征的基因治疗方法的发展奠定了基础。
本文通过 AAV 基因疗法改善了唐氏综合征小鼠模型的认知缺陷,随着生物技术发展及“中国脑计划”等国家发展的重大需求,以脑高级功能解析,脑重大疾病机制、转化神经科学等研究方向的研究深入,基因治疗(Gene Therapy)也成为较为火热的研究领域,然而,相较于细胞治疗在疾病领域的快速发展,针对神经系统疾病的基因治疗仍多数停留在临床前阶段。因此,如何将神经科学基础研究所取得成果转化为可以造福于患者的药物,也是当前神经科学研究需要解决的问题。

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