【领跑】BioMarin的BMN270基因疗法有望成为首个FDA批准的A型血友病基因治疗药物

近日，BioMarin (BMRN)公司针对基于AAV5的基因治疗（valoctocogene roxaparvovec, BMN 270）的生物制品许可申请(BLA)被FDA受理，它被FDA优先审核用于治疗严重A型血友病患者，这是美国第一个针对血友病的基因治疗产品。

据悉，针对该基因治疗的PDUFA的日期已经确定为2020年8月21日（即在此时间前FDA必须对报批药物给与审评意见）。BMN 270有望成为第一个被批准用于治疗A型血友病患者的基因疗法。

血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血，危及生命。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，血友病被收录其中。

甲型血友病，是由凝血因子八（即Ⅷ）缺乏引起，亦称作A型血友病，是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的80%-85%，而大约三分之一的A型血友病病例是自发基因突变导致的；

乙型血友病，是由于凝血因子九（即IX）缺乏引起，亦称作B型血友病，约占血友病人数的15%左右；

丙型血友病，缺乏凝血因子十一（即Ⅺ缺乏，国外又称作Rosenthal综合征），在我国极为少见；

获得性血友病（即后天性凝血因子缺乏）。

市场分析数据表明，到2026年，整个血友病医疗的市场价值预计将达到168.4亿美元，同时，A型血友病占血友病病例的80%，严重的A型血友病患者约占所有A型血友病患者的45%，因此，治疗严重A型血友病的疗法将有广阔的市场空间。

根据目前的规则，严重A型血友病是指患者的凝血因子水平<1%，这些患者在很多情况下会无缘无故地自发流血，危及生命。现存治疗血友病的方法即预防性补充凝血因子VIII，从而通过输液的方式帮助患者凝血功能恢复，然而不幸的是，严重A型血友病患者对这些治疗没有响应，且持续发生出血事件。

此次BioMarin向FDA提交BLA的依据基于III期临床试验的阳性中期数据和I/II期临床试验的其他数据。在III期试验中，大量患者的凝血因子VIII水平达到预设目标，20名受试患者中有8名在23至26周时，凝血因子VIII水平达到了每分升40国际单位或更高。这些积极的III期临床数据支撑了BioMarin迅速向FDA提交BLA申请，同时也向欧洲药物管理局(EMA)提交了应用申请。这意味着FDA和EMA均在审查BMN 270的基因治疗疗法，BioMarin的BMN 270有望第一时间在美国和欧洲同时获得监管批准用于治疗严重A型血友病。

一旦BioMarin获得许可将其推向市场，他们面临最大的竞争对手之一便是Sangamo Therapeutics与辉瑞(Pfizer)合作开发的治疗A型血友病基因治疗疗法SB-525。SB-525是一款基于重组AAV6载体的基因疗法。它的设计对肝脏特异性启动子、编码因子VIII的转基因，以及polyA和病毒载体序列都作出了改进，不但能够优化载体生产的效率，而且提高肝脏特异性因子VIII蛋白的表达。

目前，虽然SB-525的进展稍微落后，但根据两家公司于2019年公布的数据显示，SB-525能够更快起效。最初给予最高剂量SB-525的两名患者分别接受了19周和24周随访，患者凝血因子VIII的活性维持在正常水平。与此同时，两名新入组的患者的人凝血因子VIII水平也有所上升，其中一名患者在接受治疗7周后超过了正常水平，另一名患者也已经缓解到了轻度血友病的程度。

Sangamo在与辉瑞的合作中已经收到了针对SB-525的7000万美元预付款，此外还可能获得高达3亿美元的里程碑式付款，用于SB-525的开发和商业化。除此之外，该公司还将获得1.75亿美元的其他A型血友病相关产品的资金。

目前，Sangamo公司已经完成了SB-525向辉瑞的技术转移，后者接手下一阶段的研究工作。自2019年12月，辉瑞开始了为期6个月的III期临床试验，从那时起，辉瑞需要消耗相当一段时间才能完成III期临床试验的注册研究。这意味着在SB-525最终被FDA批准之前，BioMarin开发的BMN 270将在市场份额上占据显著优势。

在终端市场，美国严重A型血友病患者一年输血或者凝血因子治疗的费用高达60~80万美元，因而未来上市的治疗A型血友病的药物定价估计在200万至300万美元之间，在BioMarin或Sangamo解决高昂基因治疗支付问题之后，针对A型血友病的基因治疗商业价值空间巨大。(让基因治疗可负担：Prime联合BCS保险公司推出PreserveRx基因治疗保险产品)

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