由于疾病的发病机理及病程发展极其复杂，基因变异、表观遗传的改变、基因表达水平、翻译后修饰、代谢结构等的异常，等诸多因素都在影响着生命体特征的改变。单一组学的研究只能识别单一的变化，不能发现导致变化的原因，也无法研究复杂生物过程的相互联系。而不同组学的联合分析，不仅可以相互验证，而且可以系统全面地解析分子功能和调控机制，用于多层次、多角度地解析致病机理及寻找治疗靶点。
基于此，接下来分享三篇医学领域的转录组/蛋白组+代谢组研究案例，带您一览组学联合的常见分析策略~
【研究案例1】 队列研究---研究揭示阿尔茨海默病的疾病进展和异质性
题目：Unified epigenomic, transcriptomic, proteomic, and metabolomic taxonomy of Alzheimer’s disease progression and heterogeneity
期刊：SCIENCE ADVANCES
影响因子：13.6/Q1
组学技术：表观组、转录组、蛋白组、代谢组
研究背景
该研究分析了822例死后脑组织和1041例血液样本的DNA 甲基化、RNA seq、蛋白质组、代谢组和神经病理学数据，应用了一种新颖的交叉验证机器学习算法解析了迟发性 AD 中神经退行性进展和异质性背后的多模式分子重构。
技术路线
结果展示
研究结论
1）对脑组织的多组学数据采用了一种新颖的交叉验证机器学习算法，将其分为3个疾病亚型（ROSMAP）：AD sub1、 AD sub2、 AD sub3；
2）发现代谢（胰岛素、瘦素等蛋白；基因HMG20A）、免疫浸润（蛋白MCP2）、免疫反应（蛋白PARC）、抗氧化信号（基因KIAA0319和代谢物a-tocopherol）、蛋白裂解（代谢物asparagine）等这些生物学过程中的作用因子在AD进展中发挥着关键作用；
3）分析脑组织和血液样本的组学相似性，发现了跨组织的信号通路，如白介素信号转导通路、CCKR通路和WNT通路等。
【研究案例2】 机制研究---揭示小胶质细胞能量短缺增加阿尔茨海默病风险的作用机理
题目：TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease
期刊：cell
影响因子：64.5 /Q1
组学技术：转录组、代谢组
研究背景
在小鼠中证实TREM2基因发生高风险突变会导致小胶质细胞缺乏能量。当小胶质细胞缺乏能量时，它们不能够阻止神经元产生有害的斑块。研究表明给大脑中的清理大军（即小胶质细胞群体）提供能量，可能会降低神经损伤和阻止AD患者经历的记忆丧失和意识混乱。
技术路线
结果展示
研究结论
1）TREM2基因发生高风险突变会导致清除大脑中碎片的小胶质细胞缺乏能量，当小胶质细胞缺乏能量时，它们不能够阻止神经元产生有害的斑块；
2）正常的小胶质细胞包围着这些Aβ斑块，阻止受损区域增加。缺乏TREM2的小鼠的小胶质细胞允许这些斑块扩散，从而更加广泛地破坏神经元；
3）给缺乏TREM2的小鼠喂食环肌酸（cyclocreatine），可诱导小胶质细胞包围有害斑块，进而使神经元损伤显著减少。
【研究案例3】 组学分析---揭示阿尔茨海默病病理发展过程中的性别差异
题目：Insulin and serine metabolism as sex-specific hallmarks of Alzheimer’s disease in the human hippocampus
期刊：Cell Reports
影响因子：9.8 /Q1
组学技术：蛋白组、代谢组
研究背景
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，严重威胁着人类健康，性别与AD发病风险密切相关，女性AD发病率显著高于同龄男性。该研究借助蛋白组和代谢组来分析AD病理发生中的性别差异。
技术路线
结果展示
研究结论
1）通过蛋白组和代谢组在人海马组织中发现了性别特异的AD靶标；
2）在女性海马组织中，D-Ser/total Ser 比率显著增加，且胰岛素信号通路激活表达；
3）AD患者中D-Asp 和 L-Asp等蛋白变化与性别无显著关联关系。
联合分析策略小结
转录组/蛋白组+代谢联合分析策略包括：
（1）代谢物和编码代谢物的上游基因/蛋白的表达一致性分析，从而解析代谢物编码基因/蛋白对下游代谢物的影响；
（2）转录/蛋白和代谢物的表达相关性分析，从而揭示mRNA和代谢物在表达水平上的相关性，从而反应其在生物学过程或疾病进程中发挥的协同或者抑制作用；
（3）分析不同作用因子（如基因、蛋白、代谢物）在某一特定代谢通路中的上下游调控关系，揭示该代谢通路在疾病进程中的调控作用，从而锁定与疾病显著相关的代谢过程。
（4）多因子（如基因、蛋白、代谢物）的分子靶标筛选，多层次、多角度地解析致病机理及寻找治疗靶点。
