携最新数据，Sarepta奋力推动针对肢带型MD的基因疗法SRP-9003

2020年6月8日，Sarepta Therapeutics公司公布新的积累中的实验证据，表征该公司的实验性基因疗法SRP-9003对潜在致命遗传病--肢带型肌营养不良（Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) ）的治疗效果。

LGMD是一种常见肌营养不良症，该疾病带来的是肩膀和上臂肌肉以及中央臀部肌肉的肌营养不良。LGMD可以出现在儿童早期和中年晚期，通常进展非常缓慢。与LGMD相关的肌肉退化会导致摇晃步态和难以到达头顶，晚期心脏和呼吸肌也可能受到影响，是一种致命性疾病。

Sarepta的最新数据来自正在进行早期研究的六位患者，该实验用以确定进一步测试的最佳剂量。目前尚不清楚这种名为SRP-9003的治疗是否会逆转LGMD的进程，以及如果有效、效果会持续多久。尽管如此，现存数据显示，六位患者都产生了对治疗疾病有意义的关键蛋白，且Sarepta分析认为更高剂量情况下的药效更为显著。此外，三位接受至少一年跟踪随访的患者表示其运动功能得到改善，每个人都能站起来、走路、跑步和爬楼梯，且速度都比研究开始时快，这对于一种以渐进式肌肉弱化为特征的疾病来说是一个显著的好处。

与此同时，针对上述疗法，Sarepta只观察到两种严重的副作用：一种是先前披露的、最初接受治疗的三名患者中的一名出现肝酶升高；另一种是最近接受治疗的患者出现恶心和呕吐，需要住院治疗。几天后，两人都恢复了健康。

Sarepta首席执行官Doug Ingram说，此次新发布的试验结果有多种意义。针对不同的基因亚型的LGMD，Sarepta正在开发六种不同的基因治疗方案，每一种疗法都有一些与SRP-9003有相同的成分，其中包括用于基因治疗的病毒载体。Sarepta正在使用同样高剂量的病毒载体来测试LGMD和各种DMD疾病，而此次发布的结果为其他基因治疗疗法奠定了基础。

根据Sarepta的估计，全球有20万至30万人患有肢带性肌营养不良症（Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD)。临床上，这种疾病会导致肌肉功能的逐步丧失，也通常会因心脏或肺部肌肉问题早逝。Sarepta的6种基因疗法旨在治疗大多数MD患者，约占80%至90%的病例。

SRP-9003（原MYO-101和scAAVrh74.MHCK7.hSGCB）是治疗肢体束带型肌营养不良(LGMD) 2E型的候选基因治疗疗法。2E型LGMD（LGMD2E）是一种由SGCB基因突变引起的肌营养不良症，SGCB基因的作用是生成β-sarcoglycan蛋白，β-sarcoglycan是一种更大的蛋白质sarcoglycan protein complex的一部分，这种蛋白质对肌肉组织的健康至关重要，因而LGMD患者的肌组织缺乏β-sarcoglycan。SRP-9003借助scAAVrh74和MHCK7启动子，向骨骼、心脏和横膈膜肌肉传递人类SGCB基因的功能性副本，来恢复肌肉组织中的β-sarcoglycan水平。

SRP-9003于2018年4月获得美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿药指定。SRP-9003开发项目也被FDA授予罕见小儿疾病的称号，这使得该疗法有资格获得优先审查，可能会加速批准。

SRP-9003疗法协助身体产生患者缺乏的蛋白质，在SRP-9003的例子中，是β-肌多糖。根据Ingram的说法，让患者表达20%正常水平的蛋白即可能对患者的功能有改进，并将改变他们的疾病进程和医疗发展。2019年Sarepta的报告表示，初期治疗两个月后，三名服用小剂量SRP-9003的患者平均有51%的肌肉纤维表达β-SG，产生的蛋白水平平均为正常水平的36%。

Sarepta现在报告的结果对三名高剂量受试患者而言有更好的结果。治疗两个月后，患者生成平均72%的肌肉纤维，蛋白表达恢复到62%。低剂量和高剂量的患者肌酸激酶（肌肉损伤的生物标志物）水平下降了大约90%。

同时，Sarepta同步报道了一个新的严重副作用患者，该受试患者治疗后因呕吐而发生脱水，然而这种症状在接受静脉输液和抗恶心药物治疗后就消失了。Doug Ingram表示该患者先前即患有肠胃问题，其他受试患者的副作用有轻度或中度。此外，由于Sarepta改变了其研究方案以延长类固醇的使用，Sarepta并没有看到之前观察到的肝酶激增副作用（一种常见的基因治疗副作用）。

关于未来的试验，Doug Ingram表示，Sarepta可能选择高剂量继续推进试验，并计划在FDA指导和帮助下开展关于注册的研究工作。目前，针对LGMD的治疗手段单一，唯一的药物只是缓解症状，并非改变疾病进程。未来，在SRP-9003的经验下，Sarepta将开发更多基因疗法，治疗严重遗传性疾病，具体试验计划将在明年初发布。

Sarepta Therapeutics创立于1980年，前称AVI BioPharma，于2012年7月改为现用名，总部位于美国马萨诸塞州Cambridge，全职雇员255人，是一家医学研究和药物开发公司，致力于发现和开发基于RNA的疗法、基因疗法和其他遗传医学方法，用于治疗罕见的神经肌肉疾病。

2019年12月24日，Roche以11.5亿美元收购Sarepta正在研发的一款新药在美国以外的独家经销权，针对杜氏肌营养不良。目前，公司旗下研发管线多达40+条，涉及基因治疗、RNA技术和基因编辑，仅基因治疗管线即有27条。