DTX301+401，Ultragenyx发布两款AAV基因治疗产品的积极临床I/II期数据

近日，致力于用生物制剂、小分子和基因疗法开发罕见病疗法的生物技术公司Ultragenyx Pharmaceutical发布了旗下两种实验性基因疗法的最新临床试验进展，并继续打造针对两种罕见病（Ia型糖原贮存病（GSDIa）及鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏（Ornithine Transcarbamylase (OTC) Deficiency）的一次性治疗专营权。
 

5月15日，Ultragenyx公布了其正在接受评审的基因疗法DTX401对Ia型糖原贮存病（GSDIa）患者影响的早期数据。GSDIa是最严重的遗传性糖原贮存疾病，它是由G6Pase-α酶的基因缺陷导致该酶表达的异常，从而导致患者无法调节血糖(葡萄糖)。GSDIa患者的低血糖可危及生命，而某些器官和组织中复杂糖原的积累可损害这些组织的正常功能，如果长期不治疗，患者可能会发展为严重的乳酸酸中毒，进展为肾功能衰竭，并有可能在婴儿期或儿童期死亡。全球估计有6000名患者受到GSDIa的影响，但遗憾的是目前还没有经过批准的药物可以用于其治疗。
 

DTX401是Ultragenyx开发的试验性AAV8基因疗法，旨在提供稳定表达和有活性的G6Pase-α。在临床前试验中，DTX401作为一个单一静脉注射的基因疗法，已被证明可以修复G6Pase-α的活动,减少肝糖原的水平。DTX401被FDA和EMA授予孤儿药认定，在美国还被授予再生医学先进治疗疗法(RMAT)指定和快速通道指定。
 

在此次公布的DTX401开放标签I/II期临床试验中，9名受试患者分成3组，每组包括3名患者。在第一个队列中，患者接受了较小剂量的DTX401，第二队列接受了较高剂量的DTX401，而第三队列同样接受了与二队列一致的较高剂量DTX401，但同时进行了其他条件调整，包括在控制禁食挑战开始时接受较小剂量的玉米淀粉。1984年，生玉米淀粉被发现是维持适当血糖浓度的最有效治疗方法，因此玉米淀粉可以改善I型GSD患者的生活质量，但根据NIH的研究，玉米淀粉的作用时间是有限的，故一次性基因疗法备受瞩目。
 

实验结果显示，与前两组相比，I/II期第三队列中的3名患者的玉米淀粉需求量下降更快，而且在所有组中，患者都表现出有意义的、持续的玉米淀粉需求量下降，低血糖的时间明显增加。在第12周，第三队列的患者平均每日玉米淀粉摄入量减少了57%，而第1和第2队列患者的这一数字分别为38%和14%。在前两队列的6名患者中，有4人已经停止了白天食用玉米淀粉，还有一名患者已经完全停止食用玉米淀粉。这些数据都显示了DTX401的有效性。据悉，Ultragenyx公司将在今年下半年报告DTX401的较长期数据，并将与FDA对DTX401的效果进行讨论，预计在2020年底前启动后期研究。

治疗OTC的DTX301更新数据

5月13日，Ultragenyx还提供了另一种针对鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏（Ornithine Transcarbamylase (OTC) Deficiency）的实验性基因疗法DTX301的最新试验进展。

OTC缺乏症是最常见的尿素循环障碍，是由负责氨解毒的鸟氨酸转氨甲酰酶的遗传缺陷引起的。OTC缺乏症患者可在血液中积累过量的氨，从而可能导致急性和慢性神经功能障碍和其他毒性。据估计，全世界有超过10,000人受到OTC缺乏症的影响，其中约80%为晚发性。在该病的晚发形式中，氨氮升高可导致患者出现严重的医疗问题。新生儿发病疾病仅发生于男性，表现为严重疾病，可在早期死亡。目前临床应用的治疗手段必须要求患者一生中每天多次服用，且不能消除代谢风险，而唯一的根治方法是肝移植。

Ultragenyx开发的DTX301是一种试验性的AAV 8型基因治疗疗法，在FDA和EMA都被列为孤儿药开发。DTX301的治疗原理在于单次静脉滴注后为患者提供稳定的OTC表达和活性。临床前研究提示，DTX301的体内使用可正常化尿中乳清酸(一种氨代谢的标记物)的水平。DTX301在美国和欧洲都被列为孤儿药。

此次更新公布的数据来自多队列I/II期DTX301试验。研究中的9名患者中有6名对DTX301基因治疗有反应(3名女性，3名男性)，包括第三队列中的所有3名患者均报道阳性数据结果。之前公布的三名完全应答者，已经停用所有氨清除剂并放开饮食，正在进行长期随访。

Ultragenyx基因治疗开发部门的首席医疗官Eric Crombez博士认为，DTX301的持久和有临床意义的反应令人鼓舞，那些停止了替代途径药物治疗并放开饮食限制的患者在较长时间内仍然表现良好。同时，数据提示第三队列剂量为1x10^13 GC/kg用药时，患者有更高的应答率，该剂量已被选定用于III期临床试验，预计将于2021年上半年开始。

除了第三队列实验外，第一队列和第二队列的长期数据显示了DTX301的持续有效性。队列1和2中的两个完全应答者(患者1和4)分别显示持续的持久应答，长达2年和1.5年。他们的尿素生成率保持在正常的100%以上。这两名患者已经停用替代途径药物和放开限制蛋白饮食超过一年，氨氮水平保持在正常范围内。来自早期患者组的第三位应答者(患者6)继续表现良好，目前正在逐渐减少用药，并放开饮食，她的尿毒症和氨的正常化得到维持。

Ultragenyx是一家生物制药公司，致力于为患者带来治疗严重罕见和超罕见遗传疾病的生物药物、小分子药物或基因治疗新产品。该公司已建立了一个多元化的批准疗法和候选疗法管线，由一支在罕见病治疗的开发和商业化方面经验丰富的管理团队领导。

有关Ultragenyx的更多信息，请访问公司网站www.ultragenyx.com
 

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