210万美元天价基因疗法: SMA及其探索治疗之路
210万美元天价基因治疗法: SMA及其探索治疗之路
脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy, SMA）又称脊肌萎缩症，是一种常染色体隐性遗传病，人群中的携带率为1/35-1/50。SMA的发病源于SMN基因（负责编码“运动神经元存活蛋白”SMN）的双等位缺失或突变，导致脊髓内的α-运动神经元变性萎缩，引起患者身体躯干和四肢近端骨骼肌发生渐进性、对称性肌无力、肌萎缩，患者会逐渐丧失包含呼吸、吞咽等各种运动功能。
在儿童群体中，SMA发病率在1/5000-1/10000，已成为新生儿死亡的头号遗传疾病。与此同时，传统医药针对SMA并无有效治疗手段，因此，开发出一种有效的、符合患者实际经济承受能力的治疗手段，从而最大程度地提高SMA病患的生存质量成为生物医药领域最受人瞩目的焦点之一。
SMA的发病基因机制
经过近几十年的研究，人们已逐渐了解SMA的发病机制：人类有两条编码SMN蛋白的基因：SMN1和SMN2，约95%以上的SMA患者是由于SMN1基因的缺失或突变导致不能合成全功能型SMN蛋白（SMN-FL）；此外，SMN2基因上的碱基突变（C到T）虽然不会引起氨基酸序列的变化，但会影响其外显子7（SMNΔ7）的剪接，引起90%的转录产物均缺乏SMNΔ7。
因此，在SMA患者中，SMN1基因缺失（如红色交叉线所示）导致无SMN-FL蛋白合成，同时SMN2基因的产物（SMNΔ7蛋白）并不稳定且迅速降解，从而导致运动神经元中缺乏SMN蛋白。
病因虽已探明，但是探索SMA的治疗之路，道阻且长。
起初，在人们发现SMA的发病机制是由于SMN蛋白的减少所致以后，大多数的治疗策略聚焦于提高SMN蛋白的功能，包括SMN1基因的重新表达、SMN2基因剪切的修饰以及SMN蛋白的稳定性上，因此一些小分子药物，如喹唑啉类、反义寡核苷酸类（ASOs）应运而生。例如2016年FDA批准的一款SMA治疗产品Spinraza，它是一种反义寡核苷酸（ASO），能够改变SMN2前mRNA的拼接，能够提高SMN-FL的合成。但由于其不能穿透人体的血脑屏障，而只能采用鞘内施用。这样不仅增加了病人多次大剂量给药带来的痛苦，其治疗费用也极为昂贵（治疗首年需6次负荷剂量，约75万美元；随后每年需3次负荷剂量，约37.5万美元/年）。
SMA患者SMN蛋白全身性缺失，但脊髓运动神经元的退化才是导致该疾病的重要原因，因此，筛选出一种有效靶向脊髓运动神经元的候选药物成为未来攻克该疾病的关键，而基于病毒载体递送基因的基因治疗成为最有希望的候选疗法。
人类对于健康的追求是永无止境的，医学的进步往往也总是螺旋式上升。
近年随着新一代测序技术的提高，基因疗法治疗单一性遗传疾病（如SMA、Duchenne型肌营养不良等）成为更具吸引力的治疗方式之一。其中腺相关病毒载体（AAV），由于其遗传背景清楚，安全性好，免疫原性低，不同血清型能够相对特异性地感染不同组织或器官等特点，被视为最具潜力的基因转移载体之一。
截至目前，至少187项临床试验涉及AAV的使用（ClinalTrials.gov），显示出AAV作为基因治疗的载体之一，具有非常乐观的前景。针对血友病、SMA、脂蛋白酯酶缺乏症、RPE65型莱伯氏先天性黑朦、Duchenne型肌营养不良等疾病的重组病毒载体基因疗法更是几家大型基因治疗公司竞相争夺之地。
经过多年发展及临床试验，针对SMA的基因治疗药物（诺华旗下AveXis公司的Zolgensma）终于上市，成为针对SMA儿童患者的首个且唯一的基因疗法。Zolgensma是一种利用AAV9载体递送SMN1基因靶向脊髓运动神经元发挥作用的全新基因疗法，它只需通过一次静脉注射，便可实现长期稳定的治疗效果，可根本性解决1型SMA的遗传病因，在一次性治愈罕见遗传病史上具有绝对的里程碑式进展。
与Spinraza相比，Zolgensma（AVXS-101）治疗效果更好，其使用的AAV9载体可以穿过血脑屏障，无需鞘内给药，只需简单的静脉注射便可达到长期稳定治疗的效果。
根据Zolgensma临床试验STR1VE （Ongoing）和START（Completed）数据显示：
入组人群均为年龄小于两岁的婴幼儿SMA患者，入组前经基因筛选，确认为双等位基因SMN1基因缺失，SMN2基因外显子7突变，并且患者在6月龄之前便已显现出SMA的临床症状，并且其体内AAV9抗体的滴度<=1:50。
该临床试验药效的评估主要为患者生存率、运动能力（如独立坐立、站立或行走等）以及CHOP-INTEND（一种对SMA患者运动技能的评估）指标。
在其正在进行的STR1VE临床试验中，共入组21名SMA患者（10名男性和11名女性），其CHOP-INTEND平均基线分数为31（18分-47分）。所有患者接受一次性静脉输注1.1*10^14vg/kg剂量的Zolgensma，接受治疗时的SMA患者平均年龄为3.9月龄（0.5-5.9月龄）。
截至2019年3月的数据结果显示，19名患者存活，仍在接受干预治疗，且并未持续使用辅助性呼吸设备（无事件生存率），其中一名患者因疾病恶化而在7.8月龄时死亡，另一名患者中途退出该临床试验。剩余的19名患者中，有13名患者无事件生存，达14月龄，这也是该研究主要的预期药效之一。该项临床试验中，接受治疗的患者除生存率得到显著提高外，47.6%的患者可独立坐立超过30s（10/21，平均12.1月龄）。而未接受治疗的同水平患者，一般无法独立坐立，并且其超过14月龄的自然生存率仅为25%。
而在已完成的START临床试验中，共入组15名患者（6名男性和9名女性），其中3名患者接受低剂量一次性静脉给药（5.9-7.2月龄，平均6.3月龄），12名患者接受高剂量静脉一次性给药（0.9-7.9月龄，平均3.4月龄）。然而该START实验中，由于Zolgensma浓度测量方法的更改以及储存时间的延长，其精确的给药剂量无法确认，粗略估算其高剂量组患者接受的给药剂量约为1.1*10^14~1.4*10^14vg/kg，且低剂量组患者接受的给药剂量约为高剂量组剂量的1/3。接受Zolgensma治疗24个月后，低剂量组患者中只有一人由于病程恶化而终止试验，且所有患者均未能独立坐立、站立或行走。而高剂量组的12个患者均存活，其中75%（9/12）患者能够独立坐立>=30s，16.7%（2/12）的患者能够独自站立或行走。两组高低剂量间的对比显示出Zolgensma对SMA的有效性及其剂量依赖关系。
STR1VE显示出START与一致的安全性和有效性，在大量的积极数据支持下，诺华旗下Zolgensma成功上市，能够给1型脊髓性肌萎缩症患者带来长期的、显著的、突破性的临床获益。
然而，里程碑式的医学治疗进展仍然还是要回到现实世界。Zolgensma上市后成为了目前世界上最昂贵的药物之一，210万美元，这样的定价很难真正意义上应用于大众。例如第一款上市的罕见疾病药物-脂蛋白酯酶缺乏症（LPLD）基因疗法制剂Glybera，由于其定价太高和市场需求不足，上市后仅有1位患者接受了治疗，如今开发这一药物的UniQure已经发表声明，今年10月该药物的上市期限到期后将不再申请延期而退出市场。全球第二款由GSK研发上市的用于治疗免疫缺陷的Strimvelis疗法，上市后销量也远远低于市场预期。
作为一类全新的治疗手段，基因疗法应惠普大众，但是高昂的成本和价格却为该治疗的推广带来了不良的影响。因此，在开发新型疗法的同时，将目光更多地聚集在重组病毒载体的工艺及生产上，寻找更加具有组织特异性的载体，使用更少的病毒载体用量以及更加纯熟的生产工艺等，尽力降低病毒载体的生产和使用成本。因为，只有解决了这些问题，才能够让基因治疗造福人类。
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