【Cell】负能量爆棚、烦躁不安！你为何需要多聊天？

易怒、躁狂、惶恐、缺乏安全感，已经成为了笼罩在我们上班族头顶的一层阴云。信息爆炸时代，我们在享受信息时代带来的科技便利之余，随之而来的压力也让我们喘不过气。但是不要担心，今天这篇文章会助你驱散阴霾，带你走进温暖阳光的怀抱。

工作中，有时候我们会长时间闷头工作，刻意减少同事、朋友间的沟通，两耳不闻窗外事。无疑，这可能会提高短期工作效率，但是久而久之，我们会感到压力很大，于是出现开头所说的“上班族综合征”。

但是大家是否思考过，这种所谓的综合征真的是工作带来的吗？社交沟通的减少与这些“上班族综合征”之间在神经生物学方面是否有相关联系呢？

很可惜，过去的工作并不能在神经机制方面明确告诉我们减少社交沟通会对大脑带来哪些影响，只是显示可以引起机体多种负面情绪。此外，我们也不了解其神经机制的，大量不同行为是受一种分子调控，还是每种行为都有其特异性的调控因子。

2018年5月17日，Cell杂志刊登了加州理工学院David Anderson研究组的最新重要工作[1]，他们发现社交隔离带来的压力（social isolation stress, SIS）会引起多个脑区速激肽2（Tachykinin 2, Tac2）表达量升高，致使机体易于产生负面情绪，详细解读了社交隔离压力的神经机制，极大提高了人们对该领域的认知。

David Anderson教授

结果

1.慢性SIS影响多种防御性行为

过去的研究表明，社交隔离压力（SIS）会增加小鼠的攻击性和恐惧反应，为进一步研究慢性SIS对多种行为的影响，作者首先将小鼠隔离饲养2周，然后通过多行为学实验检测其攻击性行为、先天恐惧水平和习得性恐惧水平的变化，发现慢性SIS小鼠对入侵鼠的攻击性行为显著增加，对阴影、声音信号、足底点击、危险性超声的恐惧反应也显著加大（图1E-K）。

除此之外，作者还做了旷场实验和十字高架实验以检验小鼠的焦虑性行为，发现SIS小鼠在旷场中心区域时间减少，但在十字高架实验开放臂的时间并无变化，不过会增加跳出十字高架的概率，表明SIS会略微增加小鼠的焦虑水平（图1L-N）。

综上，慢性SIS会引起多种防御性行为，表现在其攻击性、恐惧反应以及逃离行为（图1O）。

图1 慢性SIS普遍影响多种防御性行为

2.慢性SIS引起多脑区Tac2表达的增加

在研究SIS可诱发多种防御性行为之后，作者希望了解其神经机制。在果蝇中的研究表明速激肽参与SIS诱发的攻击性行为，那么这种功能是否具有保守性呢？

在小鼠中，速激肽家族包括Tac1和Tac2。Tac1编码P物质和神经激肽A（NkA），Tac2编码神经激肽B（NkB）。神经激肽作用于G蛋白偶联受体Nk1R、Nk2R、Nk3R（图2A），而Tac1与Tac2也在很多情绪、社交相关的脑区中表达（图2B）。

为研究SIS是否影响速激肽的表达，作者使用Tac1-Cre、Tac2-Cre小鼠与Cre依赖性荧光报告鼠杂交，将其子代进行2周SIS处理，发现在背侧终纹床核（dBNSTa）、中央杏仁核（CeA）、背内侧下丘脑（DMH）、前扣带皮层（ACC）以及背侧海马（dHPC）中，Tac2诱导的荧光表达量显著升高，而Tac1诱导的荧光表达量不变。表明，SIS可诱发Tac2表达量升高，而不改变Tac1的表达量，后续qRT-PCR与荧光原位杂交实验（FISH）同样证实了这一结论（图2C-P）。

图2 慢性SIS引起多脑区Tac2表达的增加

3.急性抑制Nk3R减轻SIS对机体的多种影响

从上文结果我们得知SIS会引起Tac2表达量升高，而Tac2编码NkB，NkB作用于神经激肽3受体（Nk3R）（图2A）。接下来，作者希望了解Nk3R是否参与SIS的行为学效应，他们在小鼠中腹腔注射奥沙奈坦——一种可穿越血脑屏障的Nk3R拮抗剂，20分钟后，他们发现SIS诱发的攻击性行为以及本能恐惧、习得性恐惧性行为大幅减少（图3）。

图3急性抑制Nk3R减轻SIS对机体的多种影响

4.SIS过程中慢性抑制Nk3R具有保护效应

接下来，为探究SIS过程中Tac2信号的必要性，作者在小鼠2周SIS的过程中每天腹腔注射奥沙奈坦，行为学检验之前不再注射奥沙奈坦，发现SIS诱发的攻击性行为以及本能恐惧、习得性恐惧性行为同样大幅减少，只有对足底电击恐惧性反应的减小程度无显著性差异（图4）。

图4 SIS过程中慢性抑制Nk3R减轻SIS对机体的多种影响

5.Nk3R作用于不同脑区调控SIS诱发的不同行为

在验证Nk3R的必要性之后，作者希望了解其功能相关脑区。前文讲到，dBNSTa、DMH、和CeA在SIS作用后，Tac2表达显著提高，而且这三个脑区包含表达Nk3R的神经元。他们在SIS处理后小鼠的dBNSTa、DMH或CeA中双侧注射奥沙奈坦来抑制Nk3R，20分钟后，发现在dBNSTa或CeA中抑制Nk3R减少SIS诱发的本能恐惧、习得性恐惧性行为，但不影响攻击性行为，其中CeA中抑制Nk3R还会减少刺激过程中的恐惧行为；而在DMH中抑制Nk3R减少SIS诱发的攻击性行为，而不影响恐惧行为（图5）。

图5在dBNSTa、DMH或CeA中选择性抑制Nk3R减轻SIS诱发的不同效应

6.不同脑区中抑制Tac2神经元减轻SIS诱发的不同效应

接下来，作者借助DREADD技术，验证上述3个脑区中Tac2神经元活性在SIS效应中的必要性。他们在Tac2-Cre小鼠的dBNSTa、DMH或CeA中双侧注射AAV-DIO-hM4D病毒，在Tac2阳性神经元表达抑制性化学遗传学通道hM4Di，通过SIS处理这些小鼠2周后，作者发现抑制dBNSTa或CeA中Tac2神经元活动减少SIS诱发的本能恐惧、习得性恐惧性行为，但不影响攻击性行为，其中抑制CeA中Tac2神经元还会减少刺激过程中的恐惧行为；而化学抑制DMH中Tac2神经元减少SIS诱发的攻击性行为，而不影响恐惧行为（图6），与图5中的结果相一致。

图6 不同脑区中抑制Tac2神经元减轻SIS诱发的不同效应

7.不同脑区中条件敲减Tac2基因减轻SIS诱发的不同效应

为验证上述3个脑区中Tac2基因的表达在SIS效应中的必要性，他们在小鼠的dBNSTa、DMH或CeA中双侧注射AAV5-H1-shRNA1/shRNA2病毒，下调Tac2基因的表达。结果发现，SIS处理这些小鼠2周后，沉默dBNSTa或CeA中Tac2基因会减少SIS诱发的本能恐惧、习得性恐惧性行为，但不影响攻击性行为，其中沉默dBNSTa或CeA中Tac2基因均会减少刺激过程中的恐惧行为；而沉默DMH中Tac2基因减少SIS诱发的攻击性行为，而不影响恐惧行为（图7），与图5、图6中的结果相一致。

图7 不同脑区中条件敲除Tac2基因减轻SIS诱发的不同效应

8. 提高Tac2表达量并激活Tac2神经元可诱发出SIS相似性行为

最后，作者在Tac2-Cre小鼠中静脉注射AAV-DIO-hM3D和AAV-DIO-Tac2 cDNA，其AAV的血清型为PHP.B，可通过血脑屏障，并在饮水中加入CNO长达2周，以化学激活Tac2神经元。他们发现这些小鼠与SIS处理后的小鼠相似，其攻击性行为增加，对阴影、声音信号、足底点击、危险性超声的恐惧反应也显著加大（图8A-F）。

图8 提高Tac2表达量并激活Tac2神经元可诱发出SIS相似性行为

总结

社交沟通的减少会带来很多负面情绪，但我们并不了解其神经机制。本篇文章结合行为学、化学遗传、基因编辑等方法，发现慢性社交隔离诱发大量防御性行为，如攻击性行为、恐惧行为等，这些行为由多个脑区Tac2/NkB信号增强所致，不同脑区的Tac2/NkB信号调控SIS诱发的不同行为。

这项研究极大提高了我们在社交行为领域的认知，让我们了解到长期封闭自己是种种负面情绪的根源。因此，解决这些上班族的综合征，你需要做的是多与人交流，驱散心中的阴霾，让生活充满阳光！

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参考文献

1.Zelikowsky, M., et al., The Neuropeptide Tac2 Controls a Distributed Brain State Induced by Chronic Social Isolation Stress. Cell, 2018. 173(5): p. 1265-1279 e19.