【Science】信息枢纽！前额叶皮层调控安全饮食的神经环路机制

“螳螂捕蝉，黄雀在后。”

《庄子 山木》

图片来源：搜狗百科

新鲜美味的食物会让我们直流口水，大快朵颐。但如果发现食物变质、变馊、变味后，我们也会立刻停止进食。和我们人类一样，很多动物会因为多种因素而放弃到手的美食。如上文中的螳螂，它如果发现身后虎视眈眈的黄雀，便会果断放弃身前优哉游哉、无忧无虑的鸣蝉。

图片来源：Union of Concerned Scientists

除了直接获取信息之外，动物们还能通过伙伴获取相关信息，从而判断一种食物是否安全。与以视觉为主的灵长类动物不同，小鼠等啮齿类动物更依赖于它们的嗅觉。当小鼠A与吃过气味C食物的小鼠B相遇并交流后，小鼠A也会偏向于选择气味C的食物，我们称此现象为食物偏好的社交传递（Social transmission of food preference, STFP）[1]，其示意图如下[2]。

图片来源：Nature review neuroscience[2]

过去的研究表明，小鼠获取STFP的嗅觉信息经由嗅球传递至梨状皮层（Piriform cortex, PiC）[3],其进食行为受伏隔核（Nucleus accumbens, NAc）调控[4]。然而，对于上述嗅觉信息如何整合以调控进食行为，我们尚未可知。

嗅觉系统中梨状皮层的位置

图片来源：ResearchGate

2019年6月7日，《Science》杂志在线刊登了瑞士日内瓦大学Christian Lüscher教授的最新重要工作[5]，他们发现内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）接受PiC脑区投射以实现嗅觉信息的传递，并通过投射到NAc的神经元编码进食行为的决策。该研究首次揭示了编码嗅觉信息决策进食行为的神经环路机制，极大提高了我们在进食行为与决策行为领域的认知。

Christian Lüscher教授

图片来源：FENS

结果

1.投射到NAc的mPFC神经元参与STFP

首先，简单介绍一下背景。解剖学方面，近期研究显示mPFC被奖赏性信息激活，并可投射到进食行为相关的NAc脑区[6, 7]。行为学方面，通常情况下小鼠可区分食物中孜然和百里香这两种气味，并偏向于百里香[8]，作者将小鼠与食用过孜然味食物的小鼠社交，以这只小鼠对孜然味食物的偏好性作为STFP的评判指标。

为研究投射到NAc的mPFC神经元是否参与STFP，作者在小鼠NAc注射逆行示踪染料CTB-555，并使之与食用过孜然味食物的小鼠社交，24小时后使其在两种味道的食物中做出决策（图1A-B）。他们发现小鼠倾向于孜然味食物且mPFC中被激活的CTB阳性神经元数量显著增加，而社交行为与社交行为激活的CTB阳性神经元数量无差异（图1C-E）。

然后，为研究mPFC-NAc环路在STFP过程中的功能性变化，作者在Fos-CreERT2小鼠的mPFC中注射AAV-DIO-ChR2，以4-OHT诱导Cre重组酶表达，从而使被激活的mPFC表达ChR2（图1F-H）。他们电生理记录NAc中型多棘神经元（MSN），发现产生STFP后，光激活mPFC投射到NAc脑区的纤维末梢引起的兴奋性突触后电流幅度显著增大，连接率也显著增加（图1I）。

再然后，为证实投射到NAc的mPFC神经元在STFP过程中的必要性，作者在小鼠NAc注射逆行表达病毒AAV2rg-Cre，在mPFC注射AAV-DIO-hM4D，腹腔注射CNO化学抑制投射到NAc的mPFC神经元，发现小鼠社交行为后不再倾向于孜然味食物（图1J-L）。

综上所述，投射到NAc的mPFC神经元参与STFP并对此现象的产生具有必要性。

图1 投射到NAc的mPFC神经元参与STFP

2

2.PiC对投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性直接投射

上文已知，投射到NAc的mPFC神经元参与STFP，那么此类神经元是否接受嗅觉相关脑区PiC的投射以实现嗅觉信息传递呢？作者就此展开研究。他们使用狂犬病毒逆行示踪方法，在小鼠NAc注射AAV2rg-Cre，在mPFC注射辅助病毒与狂犬病毒（图2A），发现投射到NAc的mPFC神经元的上游脑区主要为丘脑、杏仁核与PiC（图2B-D）。

为进一步探究PiC与投射到NAc的mPFC神经元之间的功能性投射，作者再次使用光遗传结合电生理方法，在小鼠NAc注射CTB-555，在PiC注射AAV-ChR2，电生理记录mPFC中CTB阳性神经元，发现光激活PiC神经纤维既可引起投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性突触后电流（EPSC）也可引起抑制性突触后电流（IPSC），其中IPSC延迟较长且可被AMPA受体拮抗剂NBQX阻断（图2E-O），表明此抑制性投射为间接投射。以上结果表明PiC对投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性直接投射，也可通过抑制性中间神经元产生抑制性间接投射。

图2 PiC对投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性直接投射

3

3.STFP增加PiC对投射到NAc的mPFC神经元的兴奋性输入

了解PiC-mPFC的投射性质后，作者就其功能展开研究。他们在小鼠NAc注射CTB-555，在PiC注射AAV-ChR2（图3A），发现小鼠产生STFP后，光激活PiC引起mPFC中CTB阳性神经元产生的EPSC幅度显著增加，而IPSC无变化（图3B-D）。此外，小鼠产生STFP后，光激活PiC引起mPFC中CTB阳性神经元产生的EPSC中，AMPA受体介导的电流与NMDA受体介导的电流比值显著增加，而整流系数不变（图3E-F）。

以上结果表明，小鼠产生STFP后，PiC到投射到NAc的mPFC神经元的兴奋性投射增强，且产生长时程增强（LTP）的可塑性变化。

图3 STFP增加PiC对投射到NAc的mPFC神经元的兴奋性输入

4 4.社交过程中抑制PiC-mPFC环路阻碍STFP形成

上文结果显示，产生STFP后，小鼠PiC对投射到NAc的mPFC神经元的投射产生LTP，但我们不知其因果关系。一种可能的情况为，STFP由投射LTP产生；另一种情况为，投射LTP由STFP产生。

因果倒置是科研的常见错误之一，举个例子：事故现场总会出现警车，我们显然不能认为事故由警车引起。如何避免因果倒置呢，我们可以做消除实验。消除因，便无果。上例中，我们去掉警车，发现事故依然发生，便知警车并非事故的起因。

若想证实STFP由投射LTP产生，则需抑制PiC对投射到NAc的mPFC神经元的投射。于是作者在小鼠NAc注射CTB-555，在PiC注射AAV-ChR2与AAV-DIO-hM4D，在mPFC注射AAV2rg-Cre，电生理记录mPFC中CTB阳性神经元，发现化学抑制投射到mPFC的PiC神经元后，光激活PiC引起mPFC中CTB阳性神经元产生的EPSC幅度不变，AMPA受体介导的电流与NMDA受体介导的电流比值也不变（图4A-E）。

然后，作者在小鼠的mPFC注射AAV2rg-Cre，在PiC注射AAV-DIO-hM4D，在小鼠社交行为过程中化学抑制投射到mPFC的PiC神经元，发现小鼠并不产生STFP（图4F-G）。

最后，作者在小鼠PiC注射AAV-ChR2，在mPFC埋植光纤，在小鼠社交行为过程中通过1Hz光激活引起长时程抑制（LTD），发现小鼠同样不产生STFP（图4H-I）。

综上，STFP的形成需要PiC-mPFC兴奋性环路的LTP。

图4 社交过程中抑制PiC-mPFC环路阻碍STFP形成

总结

安全饮食是人类与动物生存的必要条件，人类与灵长类动物主要通过视觉与味觉判断食物的可食用性，啮齿类动物则更依赖于嗅觉。过去研究发现PiC介导嗅觉信息，NAc编码进食行为，但嗅觉信息如何整合并编码进食行为，我们知之甚少。本篇文章结合神经元示踪、光遗传学、化学遗传学、电生理、行为学等方法，发现投射到NAc的mPFC神经元参与STFP形成且具有必要性。此外，PiC对投射到NAc的mPFC神经元产生兴奋性投射，且此投射的LTP对STFP的形成至关重要。这项研究阐释了进食决策的神经环路机制，为我们的安全饮食提供有力保障！

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参考文献

1.Bessieres, B., O. Nicole, and B. Bontempi, Assessing recent and remote associative olfactory memory in rats using the social transmission of food preference paradigm. Nat Protoc, 2017. 12(7): p. 1415-1436.

2.Eichenbaum, H., A cortical-hippocampal system for declarative memory. Nat Rev Neurosci, 2000. 1(1): p. 41-50.

3.Al Koborssy, D., et al., Modulation of olfactory-driven behavior by metabolic signals: role of the piriform cortex. Brain Struct Funct, 2019. 224(1): p. 315-336.

4.O'Connor, E.C., et al., Accumbal D1R Neurons Projecting to Lateral Hypothalamus Authorize Feeding. Neuron, 2015. 88(3): p. 553-64.

5.Loureiro, M., et al., Social transmission of food safety depends on synaptic plasticity in the prefrontal cortex. Science, 2019. 364(6444): p. 991-995.

6.Otis, J.M., et al., Prefrontal cortex output circuits guide reward seeking through divergent cue encoding. Nature, 2017. 543(7643): p. 103-107.

7.Euston, D.R., A.J. Gruber, and B.L. McNaughton, The role of medial prefrontal cortex in memory and decision making. Neuron, 2012. 76(6): p. 1057-70.

8.Lesburgueres, E., et al., Early tagging of cortical networks is required for the formation of enduring associative memory. Science, 2011. 331(6019): p. 924-8.