【Neuron】人，为什么会产生共情？

近日，美国联合英法，向叙利亚发射了110枚导弹。转眼间，大马士革由天堂变成了炼狱，曾经安宁平静的文明古国生灵涂炭。

自2013年叙利亚战乱至今，叙利亚这颗人类历史上的明珠支离破碎，500多万难民出国外逃，颠沛流离，国内还有千万人口无家可归。大量难民的图片，特别是叙利亚3岁小难民尸体被冰冷海水冲上岸边的照片震惊世界，然而，这只是目前欧洲难民危机的一角。

看到这样的新闻、图片，相信大部分人都会产生共情，十分难过，而这种感情也促使人类做出反应。

共情，也称为神入、同理心，指的是一种能设身处地体验他人处境,从而达到感受和理解他人情感的能力。孟子说过：“恻隐之心，人皆有之。”面对战火纷飞、满目疮痍，大家都会感到凄凉与悲伤，因为共情是一种普遍的人性特征。那么，共情缘何而来呢？

过去的研究发现，共情在各物种之间具有保守性，大脑前扣带皮层（Anterior cingulate cortex, ACC）参与疼痛、恐惧共情。在恐惧共情范式中，小鼠的ACC会被激活。但是，对于ACC中调控共情的精细神经环路以及重要相关基因，我们知之甚少。

2018年4月19日，Neuron杂志在线刊登了韩国大田基础科学研究所Hee-Sup Shin研究组的最新重要工作[1]，他们发现恐惧共情与ACC脑区生长抑素（Somatostatin, SST）神经元中的Nrxn3基因密切相关，极大提高了人们对该领域的认知。

结果

1.Nrxn3基因R498W突变增加恐惧共情反应程度

在恐惧共情范式中，当一只小鼠受到足底电击，观察到此现象的另一只小鼠会产生恐惧反应，称之为恐惧共情。恐惧共情反应可维持24小时以上（图1A）。为探究恐惧共情的神经机制，作者使用了一系列突变体小鼠，发现129S1品系恐惧共情反应程度最高（图1B-E）。

图1 129S1品系小鼠恐惧共情反应程度最高

接下来，作者通过基因测序以及序列比对方法研究129S1有哪些特异性突变，发现在所有突变体中，只有129S1突变体第12条染色体上第89254694对碱基的C突变成T，此位置在Nrxn3基因的第6个外显子上。这一突变导致498位的精氨酸（R）突变为色氨酸（W），称为R498W突变。同样地，R498W突变也只出现在129S1中（图2）。

图2 129S1 Nrxn3基因R498W特异性突变

为进一步确认Nrxn3基因R498W突变是恐惧共情反应增强的重要因素，作者通过CRISPR/Cas9基因编辑方法诱发Nrxn3基因498位的R突变成W，发现突变后的小鼠恐惧共情反应水平更高，不过此反应不能维持24小时（图3A-C）。此外，该突变并不影响小鼠的条件恐惧反应以及场景记忆（图3D-E），表明Nrxn3基因R498W突变特异性影响共情反应。

图3 Nrxn3 R498W突变小鼠恐惧共情反应水平提高

2.ACC脑区SST神经元中敲除Nrxn3基因提高恐惧共情反应水平

过去的研究表明，ACC脑区参与恐惧共情反应。而ACC中包含兴奋性椎体神经元以及抑制性神经元（图4A）。为探究参与恐惧共情反应的神经元细胞类型，作者分别在兴奋性神经元（Emx1）以及3种抑制性神经元（SST, PV, VIP）中条件敲除Nrxn3基因，发现只有SST神经元中敲除Nrxn3基因的小鼠的恐惧共情反应水平显著提升（图4B-I）。

为确定此共情反应水平的提升由ACC脑区引起，作者在SST-Flp;Nrxn3^f/f小鼠的ACC中注射AAV-fDIO-Cre以敲除SST神经元的Nrxn3基因，得到相似的结果（图4J-L）。

图4 ACC脑区SST神经元中敲除Nrxn3基因提高恐惧共情反应水平

3.SST神经元中敲除Nrxn3基因降低GABA传递水平

接下来，作者希望了解SST神经元中敲除Nrxn3基因对其电生理性质的影响。首先，他们使用膜片钳电生理方法记录ACC中椎体神经元，发现敲除Nrxn3基因后，ACC锥体神经元接受的mIPSC频率降低，幅度不变（图5A-C）。然后，他们同时记录SST神经元与椎体神经元，发现敲除Nrxn3基因后，刺激SST神经元诱发的IPSC幅度显著降低（图5D-F），表明Nrxn3基因参与SST神经元GABA的传递。

图5 Nrxn3基因参与SST神经元抑制性突触传递过程

4.ACC脑区SST神经元调控恐惧共情反应水平

最后，作者通过光遗传方法验证ACC脑区SST神经元在恐惧共情中的重要性。他们在SST-Cre小鼠的ACC中注射AAV-DIO-eNpHR或AAV-DIO-ChR2，发现光抑制SST神经元可提高恐惧共情反应水平；光激活SST神经元会降低恐惧共情反应水平，而光抑制PV神经元则不会有任何影响（图6）。

图6 ACC脑区SST神经元调控恐惧共情反应水平

总结

共情是一种普遍的人性特征，但对其精确的神经环路机制以及重要相关基因，我们不甚了解。本篇文章发现ACC脑区SST神经元中Nrxn3基因参与恐惧共情过程，该基因R498W突变或敲除该基因会减少抑制性突触传递，进而提高恐惧共情反应水平。这项研究极大提高了我们对共情领域的认知，为此方面精神性疾病的治疗提供了有力帮助！

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参考文献

1.Keum, S., et al., A Missense Variant at the Nrxn3 Locus Enhances Empathy Fear in the Mouse. Neuron, 2018.