Cancer cell、Cell、Nature接连喜讯，维生素C再次登上抗癌“神坛”！

维生素C，大家再熟悉不过了。

在生活中我们经常发生这样的对话：

A：“我好像要感冒了”

B：“吃点维C吧”

A：“我的嗓子有点发炎”

B：“吃点维C吧”

......
在我们生活中，维C就如同万能良药一样的存在。

然而很少有人清楚是谁把维生素C带入我们的生活。

这一切源于两次诺贝尔奖的获得者—Linus Pauling教授。

1970年，Pauling教授发表文章《维生素C与感冒》，推荐大众每天摄入3000毫克维生素C（日摄入推荐量的50倍）。Pauling教授认为感冒会很快消失，成为历史脚注。之后，Pauling教授又在Oncology发表论文认为维生素C可以治疗癌症。

一时间大众纷纷效仿，截止20世纪70年代中期，5000万美国人听从了他的建议。据统计2012年有一半美国人在服用维生素。

然而后来一系列的临床试验均不支持维生素C的抗癌效果，致使科学家纷纷质疑Pauling教授的研究，不幸的是1994年Pauling教授也死于前列腺癌，这一切给维生素C的抗癌记蒙上了一层挥之不去的阴影。

直到2015年Science发表文章证明维生素C可以提高细胞中的活性氧水平（ROS），抑制癌细胞的有氧糖酵解，有效的杀伤由KRAS和BRAF基因突变导致的结肠癌细胞[1]。

Jihye Yun et al., Science 2015

可喜的是今年4月10日Cancer cell上发表的一项临床试验，证明给予脑癌和肺癌病人注射800~1000倍的维生素C是安全的，并且可以改变细胞内的Fe代谢，诱导活性氧的产生，致使癌细胞内特异性的DNA损伤引起癌细胞死亡，达到有效治疗癌症的作用[2]。治疗后患者的生产期明显延长，肿瘤明显变小（见下图）。

Joshua D. Schoenfeld et al., cancer cell 2017

近期来自美国纽约大学医学院的Iannis Aifantis教授和来自霍华德•休斯医学研究所的Sean J. Morrison教授相继分别在Cell（8月17日）和Nature（8月21日）杂志上发表文章证明维生素C对控制血液肿瘤发生和治疗的作用[3, 4]。

Iannis Aifantis                    Sean J. Morrison

两篇文章都发现维生素C调控造血干细胞的增殖和血液肿瘤的发生，但在思路上是有差异的。

Cell文章：

之前的研究发现TET2基因突变在血液肿瘤中是很常见的[5]，作者假设如果我们可以把肿瘤细胞中TET2基因表达给恢复的正常水平，是否可以导致肿瘤的死亡呢？如果这个方法可行的话，那就可以做到对肿瘤细胞的特异有效杀伤达到治疗作用。

聪明的作者首先设计了四环素诱导调控的TET2 shRNA，实现对TET2基因表达水平的实时调控（下图左）。造血干细胞在TET2敲低后增殖增加，而加入四环素抑制其shRNA表达是TET2表达恢复后，明显抑制了造血干细胞的增殖（下图中），促进了细胞的凋亡（下图右）。

之前的研究发现维生素C调控TET的酶活性[6]，因此作者用维生素C处理Tet2-/-小鼠发现，维生素C可以明显抑制了造血干细胞的增殖（下图左），减少白细胞的水平（下图右），抑制血液肿瘤的发生。

Nature文章：

之前的研究发现代谢通路上的酶发生突变，会改变干细胞的命运[7]，并且容易引发肿瘤的发生[8]。因为，代谢的酶突变之后首先会影响代谢产物的量，因此作者怀疑代谢物的量变化可能也会导致干细胞命运的变化。

作者利用代谢组学的方法检测发现，在造血干细胞中维生素C的含量会随着其分化降低（下图b），同时其受体slc23a2表达水平也随着其分化降低（下图c）。当维生素C合成酶Gluo敲除导致维生素C的水平很低时，造血干细胞数量会明显增多（下图d, e）。

因为造血干细胞增加，可能导致克隆造血癌。因此作者研究维生素C缺乏时是否会促进血液肿瘤的发生，当维生素C合成酶Gulo敲除后会明显的促进肿瘤的发生，其生存期明显变短（下图左，黄线）。而在小鼠发生血液肿瘤之前喂食维生素C，可以明显的抑制肿瘤的发生（下图右，蓝线相比红线）。在小鼠发生血液肿瘤之后喂食维生素C，可以明显起到治疗效果（下图右，紫线相比红线）。

这两篇文章结合之前的研究，又进一步证实维生素C对肿瘤的发生和治疗有着重要的作用。

虽然关于维生素C是否可以预防和治疗癌症存有争议，但是其对于癌症的基础研究和治疗具有很大的意义，相信未来在无数科研工作者的努力下，维生素C的抗癌效果会有定论。

参考文献：
[1] Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, Kavalier A, Rivera K et al. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science2015 Dec 11;350(6266):1391-6.
[2] Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, Wagner BA, Cramer-Morales KL, Furqan M et al. O2- and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate. Cancer cell2017 Aug 14;32(2):268.
[3] Cimmino L, Dolgalev I, Wang Y, Yoshimi A, Martin GH, Wang J et al. Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression. Cell2017 Aug 16.
[4] Agathocleous M, Meacham CE, Burgess RJ, Piskounova E, Zhao Z, Crane GM et al. Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis. Nature2017 Aug 21.
[5] Delhommeau F, Dupont S, Della Valle V, James C, Trannoy S, Masse A et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. The New England journal of medicine2009 May 28;360(22):2289-301.
[6] Young JI, Zuchner S, Wang G. Regulation of the Epigenome by Vitamin C. Annual review of nutrition2015;35:545-64.
[7] Garaycoechea JI, Crossan GP, Langevin F, Daly M, Arends MJ, Patel KJ. Genotoxic consequences of endogenous aldehydes on mouse haematopoietic stem cell function. Nature2012 Sep 27;489(7417):571-5.
[8] Mihaylova MM, Sabatini DM, Yilmaz OH. Dietary and metabolic control of stem cell function in physiology and cancer. Cell stem cell2014 Mar 06;14(3):292-305.