【Cell Metabolism】胖子不想运动是有原因的!

由于生活水平和生活习惯的改变，让我们一直走在肥胖的不归路上[1]。肥胖不仅会导致糖尿病、中风、癌症等疾病，而且经常会让我们饱受各种精神上的“打击”。

你怎么又胖了啊！

看看你的肚子！

看看你的大粗腿！

blah blah blah……

饱受摧残的我们发誓一定要减肥，我要运动，我要运动，我要运动！坚信不久之后我们就可以这样：

但事实却是这样子：每次运动我都感觉要窒息了，不能再练了，要出人命了……..

到最后就变成了这样：

那么，为什么胖子不喜欢运动呢？来自美国国家糖尿病、消化病与肾病研究所的Alexxai V. Kravitz教授，研究发现这是因为我们纹状体中的多巴胺受体D2R表达下调导致的，该研究于2月7日发表在Cell etabolism上[2]。

实验结果与结论：

1. 高脂喂养诱导的肥胖小鼠运动减少

为了研究胖子为什么不喜欢运动，作者利用小鼠首先观察了高脂喂养诱导的肥胖小鼠和正常饮食小鼠运动情况，发现高脂喂养的肥胖小鼠运动明显减少（图1）。

图1 长期高脂导致小鼠活动降低

2. 肥胖会减少多巴胺受体D2R和多巴胺的结合

多巴胺可以参与机体运动的调控，中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡，引起纹状体多巴胺含量显著性减少会导致帕金森病的发生[3]。此外，研究发现肥胖和纹状体多巴胺信号改变有一定的关联[4, 5]。因此，作者怀疑可能是肥胖导致纹状体中的多巴胺信号改变，从而导致了运动的减少。为了证明这一假设，作者对肥胖和正常小鼠的多巴胺信号系统进行了定量，发现多巴胺的受体D2R和多巴胺的结合在肥胖小鼠中明显减少（图2A-2C），而多巴胺的量以及D1R和多巴胺的结合不受影响（图2D-2F）。

图2 高脂饮食损伤了纹状体中多巴胺和D2R的结合

3. 肥胖小鼠中纹状体的神经元放电被扰乱

那么纹状体的D2R和多巴胺的结合减少是如何影响纹状体神经元活动，从而导致运动减少的呢？作者发现肥胖小鼠和瘦小鼠的运动速度是没有差异的（图3A），因此作者怀疑是运动相关的神经元的放电频率发生了变化，作者检测了背内侧纹状体神经元的电生理活动（图3F），发现肥胖小鼠中运动时的神经元放电频率明显降低（图3B-3E）。

图3 肥胖小鼠中纹状体的神经元放电被扰乱

4. 抑制iMSN的信号输出可以恢复肥胖小鼠的运动

纹状体中受多巴胺调控的间接中多棘神经元（iMSNs）可以抑制D2R介导的信号，那么抑制iMSNs的信号输出是否可以逆转肥胖导致的小鼠运动减少呢？作者利用特异性的A2A-Cre和KOR-DREADD（化学遗传）对纹状体中的iMSNs实现特异的抑制，结果显示肥胖小鼠和正常小鼠的运动都得到了增强（图4B-4I）。

图4 DREADD介导的iMSNs的抑制可以恢复肥胖小鼠的运动

5. D2R水平降低并不会导致小鼠的肥胖

上面结果证明肥胖减少D2R和多巴胺的结合，从而导致小鼠的运动减弱，那么D2R水平降低导致运动减弱后是否会使小鼠更容易肥胖呢？作者在iMSNs中特异的敲除D2R基因，结果发现小鼠的运动减弱（图5D-5F），但是D2R敲除小鼠的进食和能量消耗和野生型小鼠相比没有差异，因此其体重相对野生型小鼠也没有出现差异（图5G-5J）。这说明肥胖是引起的小鼠运动减弱的原因，而D2R的多巴胺信号并不会导致肥胖的发生。

图5 基础D2R和多巴胺的结合量并不能预测小鼠的体重

编者按：

作者发现了为什么肥胖之后会不想运动的机制，解释了为什么我们的减肥过程会如此的痛苦。貌似对于需要运动但就是不爱运动的人们来说，他们又多了一个赖在床上的借口。但更重要的是为我们敲响了警钟——高脂饮食一时爽，吃成胖子之后你想减肥可能也有心无力了。

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参考文献：

[1] Collaboration NCDRF. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants. Lancet2016 Apr 02;387(10026):1377-96.
      [2] Friend DM, Devarakonda K, O'Neal TJ, Skirzewski M, Papazoglou I, Kaplan AR et al. Basal Ganglia Dysfunction Contributes to Physical Inactivity in Obesity. Cell metabolism2017 Feb 07;25(2):312-21.
      [3] Hornykiewicz O. A brief history of levodopa. Journal of neurology2010 Nov;257(Suppl 2):S249-52.
      [4] Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Reward circuitry dopaminergic activation regulates food and drug craving behavior. Current pharmaceutical design2011;17(12):1158-67.
      [5] Kenny PJ. Reward mechanisms in obesity: new insights and future directions. Neuron2011 Feb 24;69(4):664-79.